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大肠癌治疗进展
2022-07-03

一、晚期大肠癌的治疗

  本届asco年会报道的optimox研究的目的是优化草酸铂的最佳使用方法。它采用草酸铂高剂量的folfox7,这个方案中将5-fu的推注应用去掉,从理论上讲可以减轻血液毒性,而同时采用草酸铂的短期高剂量,可以尽量避免累积神经毒性。先采用folfox7治疗后继之以lv5fu2方案,后再引入folfox7,以此方案与folfox4后引入folfox7方案比较。该研究共纳入526位患者,随机分入folfox4组(a组262例)和folfox7+ lv5fu2组(b组264例),两组基线情况相似。b组的具体用法为folfox7(草酸铂130mg/m2 d1,lv 400mg/m2,5-fu 2.4g/m2 q2w)6周期,后予以简化的lv5fu2(lv 400mg/m2,5-fu推注400mg/m2d1,5-fu 2.4g/m2滴注46小时q2w)12周期,然后再引入folfox7。试验结果表明,a组有效率为58.8%,b组为59.5%,中位无进展生存期(pfs)分别为9.2月和9.0月(p=0.47),中位总生存(os)分别为20.7月和21.4月(p=0.75)。试验的主要观察终点是疾病控制时间(tdc),tdc的计算为第1次folfox后pfs+再次引入foflox后如果部分缓解(pr)或疾病稳定(sd)后的pfs。a组tdc为9.9月,b组为11.3月(p=0.61)。在毒性方面,3/4度毒性在a/b组为:中性粒细胞减少33.2%/21.9%,血小板减少3.1%/10.6%,腹泻11.1%/11.8%,神经毒性18.7%/13.3%。此试验结果提示,这两个方案的有效率基本相似,但是在毒性方面b组略轻,因此optimox的研究方案可以作为一线治疗folfox4的替代方案。

  在一项回顾性研究中,欧洲22个应用含有5-fu的临床试验的3,825例患者中,年龄≥70岁的629例患者和<70岁的进行分析。结果表明老年患者的os和年轻患者相等,分别为10.8月和11.3月(p=0.3),在年龄≥70岁组和年龄<70岁组,有效率无明显差异(20.8%和17.6%,p=0.14),而在老年患者中pfs还有轻微延长(5.5月和5.3月,p=0.01)。同时在所有年龄组患者中,滴注5-fu较推注缓解率、os、pfs的增加均有统计学意义,cox回归分析表明年龄对os无影响。作者认为符合试验入选标准的老年患者能够从晚期的姑息化疗中受益,老年患者滴注5-fu较年轻患者更有效,老年患者可接受标准的姑息化疗而不应把他们排除在临床试验之外。另一项研究则观察了年龄>70岁的患者和≤70岁的患者使用草酸铂/5-fu的方案的区别。共137例患者入组,其中>70岁的患者33人。试验结果表明在>70岁的患者中,有效率为27%,而在≤70岁的患者为24%;在毒性方面,无明显差异。因此联合草酸铂和5-fu的治疗对老年晚期大肠癌患者来说是安全且有效的,而且毒性并未增加。

二、分子靶向药物治疗的时代

  大肠癌的靶向治疗目前集中在抗-vegf和针对egfr的治疗,比较成熟的有针对vegf的单抗-bevacizumab(avastin?)和针对egfr的igg1型单抗-cetuximab(c-225)以及小分子的酪氨酸激酶抑制剂gefitinib(iressa?)。

  本次会议报道了cetuximab治疗egfr阳性且依立替康和草酸铂治疗均失败的egfr阳性患者的结果。研究共纳入350位符合条件的患者,中位年龄59岁。cetuximab的用法为第1次400mg/m2,后每周1次为250mg/m2。在观察到的235位患者中,有12%患者的pr,34%的患者sd至少持续6周。治疗的不良反应主要为痤疮样皮疹,以及虚弱、无力等,其中3例患者经历了3/4度过敏反应而造成治疗中断。试验的结果与以前的研究基本相似。

  另外,tabernero初步报道了cetuximab和folfox4方案联合一线治疗晚期大肠癌的结果。研究在43例egfr表达阳性、未接受过化疗的患者中进行,用法为cetuximab第1周400mg/m2,后每周1次为250mg/m2;folfox4为标准用法,治疗至疾病进展或者出现不可耐受的毒性停止。在20个可评价疗效的患者中,14例(70%)达到pr,且有5例病情稳定;8例发生严重的不良反应,包括腹泻、肺栓塞、肺炎等,但是无一例和cetuximab相关。研究的初步结果表明cetuximab和folfox4联合作为晚期大肠癌患者的一线治疗安全且有效。

  今年asco年会上还报道了gefitinib联合folfox4治疗转移性大肠癌的初步结果。研究设计为第1周期采用folfox4治疗,从第2周期起加用gefitinib 500mg/d。现已纳入患者56例,根据以前是否接受治疗分层,初治患者为a组(32例),复治患者为b组(24例),中位年龄为54岁,中位ecog评分为0,所有患者均未接受过草酸铂治疗。初步结果表明在49例可评价疗效的患者中,a组21例(78%)pr,其中9例进行过肝转移灶切除;b组8例pr,b组中有18位患者应用过依立替康和5-fu。治疗毒性主要为中性粒细胞减少、腹泻、恶心和呕吐等。此试验显示在晚期大肠癌的治疗中cetuximab与folfox4联合似乎优于folfox4,但是这个结论有待试验纳入更多的患者以进一步证实。

  另一个对egfr有高亲和力、完全为人的igg2单抗-abx-egf在转移性大肠癌患者中进行的ⅱ期临床研究,入选患者皆为一线治疗失败(包括依立替康和/或草酸铂)、egfr阳性。根据egfr的表达水平分层,a组患者为egfr表达在超过10%的肿瘤细胞内2+或3+;b组患者为egfr表达在少于10%的肿瘤细胞内2+或3+,但是在超过10%的肿瘤细胞1+,2+或3+。共148例患者入选,其中a组105例,b组43例,用法为abx-egf 2.5mg/kg每周1次,超过1小时应用。试验结果显示,a组患者12例pr,b组3例;a组中有39例sd,b组15例。最常见的不良反应为皮疹(90%),但3度的患者只有3.4%,其它的不良反应包括虚弱和贫血。因此在标准一线治疗失败的患者中,abx-egf的治疗耐受性良好,对晚期大肠癌患者有明显的抗瘤活性。

  有2项研究试图回答不适合进行依立替康治疗的患者能否从bevacizumab的治疗中受益。一是kabbinavar报道了209例因为年龄和体力状况不适宜进行依立替康治疗的患者,随机进入bevacizumab+5-fu/lv和单独5-fu/lv+安慰剂治疗组。5-fu/lv用法采用roswell park方案,bevacizumab每2周5mg/kg。试验的研究终点包括生存期、pfs、客观有效率(orr)和缓解期。结果显示联合治疗组和安慰剂组的pfs分别为9.2月和5.5月(p=0.0002),orr分别为26%、15%(p=0.0552),缓解期分别为9.2月、6.8月。不良反应方面,联合治疗组3度高血压的发生率达到16.0%,而安慰剂组为2.9%;且联合治疗组出现2例胃肠道穿孔。但从整个研究来看,加用bevacizumab可以延长pfs,这点具有显著的临床意义。另外一项是由美国国立癌症研究所发起的trc-0301研究。标准治疗失败(包括依立替康和草酸铂)的患者入选,首期研究原计划纳入100例可评价的患者,但是在短短4个月间已有350例患者进入试验,其中78%的患者有肝转移,65%肺转移。目前试验入组结束,试验为单组研究,未设对照组,治疗计划为bevacizumab每2周5mg/kg,加上滴注或者推注的5-fu/lv,8周为1周期。截止到目前,中位入组时间为8周,部分患者中位随访时间为8周,有2例pr,19例sd,42例pd,尚有264例患者因时间太早未评价。到2004年5月随访6.5月的结果尚未报道,这个研究可以为我们提供在晚期大肠癌患者中bevacizumab+5-fu/lv三线治疗的信息,包括其疗效和安全性。

三、大肠癌的辅助治疗

  calgb89803试验对晚期大肠癌患者应用依立替康辅助化疗的效果进行了研究,在1264例完全手术切除的iii期结肠癌患者中进行4或5个周期的辅助化疗,患者随机分配到ifl方案组(依立替康125mg/m2,继以lv 20mg/m2,后予以5-fu 500mg/m2推注,每周1次,连续4周,休息2周,共5周期)或fl组(roswell park方案:lv 500mg/m2,5-fu 500mg/m2,每周1次,连续6周,休2周,共4个周期)。中位随访期为2.6年,预期总死亡的67%和预期总失败的85%已发生。与fl方案相比,ifl方案在os和无失败生存(ffs)方面没有明显的改善。ifl组治疗相关毒性显著高于fl组,治疗相关的死亡率ifl组为2.8%而fl组为1.0%(p=0.008)。因此推注的周方案ifl没有显示出其临床受益,不应在iii期结肠癌患者辅助化疗中采用。

  卡培他滨在晚期大肠癌中有取代梅奥方案成为核心用法的趋势,x-act试验试图证明在结肠癌辅助化疗中卡培他滨可以取代5-fu/lv。共1987例可完全切除的dukes c期患者进入了该研究,患者被随机分入研究组(卡培他滨1250mg/m2,每日2次,服用14天,休息1周,21天为1周期)或对照组(梅奥方案)。中位随访时间为3.8年。按照itt分析,卡培他滨在无疾病生存(dfs)方面有优于5-fu/lv的趋势(hr 0.87,p=0.0528),在os上亦有此趋势(hr 0.84,p=0.0706),而在无复发生存(rfs)上卡培他滨优于5-fu/lv(hr 0.86,p=0.041)。结合卡培他滨在安全性方面的优势及方便的应用,本试验可得出卡培他滨在结肠癌的辅助化疗中能够取代梅奥方案的结果。

  nsabp c-06研究比较了口服化疗药优福定(uft)与5-fu/lv在早期大肠癌辅助化疗中随访64个月的结果。该研究始于1997年,1608例ⅱ期和iii期结肠癌术后患者入组,并被随机分入uft+lv组(替加氟300mg/(m2·d)以及1:4摩尔比的尿嘧啶,lv 90mg/d,共28天,休1周,共5周期)或5-fu/lv组(roswell park方案,共3周期)。经过6年余的随访发现,uft组和5-fu/lv组dfs分别为66.9%、68.3%(p=0.79);在os上两者相等,均为78.7%,均无显著差异。在毒性上,两者基本相等。因此在ⅱ期和iii期术后结肠癌患者中,口服的uft+lv和5-fu/lv的治疗效果是相等的。由日本全国外科辅助研究组织(nsas)进行的cc01研究,即tnm iii期直肠癌患者完全直肠系膜切除(cme)后uft辅助治疗的随机对照研究,将276例患者随机分入uft+cme组(140例)或单独cme组(136例)。uft的用法为术后400mg/(m2?d),每周连服5天,维持1年。试验入组从1996年开始,至2001年结束。中位随访3年即2003年进行的中期分析显示uft组rfs和os明显延长具有显著的统计学差异。uft组和单独手术组rfs分别为78%和60%(p=0.001),os分别为91%和81%(p=0.005)。从治疗的毒性来看,75%的患者完成了84%的uft治疗周期剂量,有18例患者因为不良反应停止uft的治疗。整个试验结果支持iii期直肠癌患者cme后口服uft能够改善生存。

  英国的一项研究对“大肠癌的辅助化疗是有益的”这一主流意见提出了不同的看法。quasar研究共有3228例大肠癌患者(91%为dukes b期,71%为结肠癌)在外科手术切除后进入化疗组或观察组(仅在复发时给予化疗)。化疗方案为5-fu 6周期的每4周5天方案或者是30次每周1次的治疗,以及高剂量(175mg)或者低剂量的lv(25mg)。中位随访期为4.2年时,化疗组和观察组相比较,死亡危险为0.88(p=0.15),复发为0.82(p=0.02);4周方案的效果显著优于单周方案。试验结果证明对于b期患者,化疗能够得到1%~5%的生存受益,因此对于高危的年轻患者,化疗的益处超过了因此带来的不便和经济代价,但是对老年患者来说还需要通过长期随访和对所有临床试验荟萃分析的结果来权衡利弊。

四.基于分子标志物的大肠癌治疗

  卡培他滨的代谢和抗瘤活性与胸苷酸磷酸化酶(tp)、胸苷酸合成酶(ts)和二氢吡啶脱氢酶(dpd)这3种酶密切相关,例如卡培他滨作为5-fu的前体药物,tp是其转化为5-fu的最后一步,dpd和5-fu的降解有关,而ts则和5-fu发挥抗瘤作用直接相关,因此这3种酶的体内水平和药物的疗效可能有一定的关系。meropol等报道的研究试图回答这个问题,他们在67例晚期初治的转移性大肠癌患者中,采用依立替康+卡培他滨作为晚期一线治疗,同时在49例患者的原发或者转移病灶石蜡切片中检测上述3种酶的表达水平。结果提示,原发病灶tp(+)和tp(-)患者的缓解率分别为62%和20%(p=0.01),转移灶tp(+)和tp(-)的患者则分别为61%和14%(p=0.04);如采用mrna检测原发病灶,可以发现在表达高于和低于平均水平的患者缓解率分别为75%及37%(p=0.03);但是原发和转移病灶ts和dpd的表达水平则没有上述的关系。因此这些数据表明tp的表达水平可作为预测晚期大肠癌患者给予依立替康和卡培他滨治疗缓解的生物学指标。

  在参加n9741研究的527例患者中,检测了血清胰岛素样生长因子(igf-1)、胰岛素样生长因子结合蛋白-3(igfbp-3)和c肽(c-peptide)。结果显示在控制igf-1水平、治疗和其它预后因素的前提下,igfbp-3水平升高和高化疗缓解率有明显关系。表达水平最高的1/4患者和最低的1/4患者相比,缓解率分别为51%和34%(p=0.01),肿瘤进展风险比(hr)为0.71,中位ttp分别为302天和218天。初步分析还表明在igfbp-3阳性患者中,表达水平最高的1/4患者和最低的1/4患者中位生存期的差异要超过6月(hr=0.50);而igf-1和c肽的表达水平和缓解率或ttp中未发现有明显的相关。因此在循环血中igfbp-3基线水平较高预示着这部分晚期患者预后相对较好,同时也表明igf通路是今后发展治疗策略的重要靶点。

  还有一项研究是在采用草酸铂和5-fu治疗的晚期患者中,检测dna修复基因xpd312、xpd156,代谢基因gstp1和目标基因ts5’snp遗传多态性和治疗结局的关系。对基因型单变量分析显示,xpd156对化疗的缓解有显著意义,xpd156基因型为a/a的患者的缓解率较基因型c/c者高;gstp1和ts5’snp的基因型不同在生存上也显示出不同的趋势。因此这项研究证实了gstp1、ts和xdp可能预示接受草酸铂/5-fu的晚期大肠癌患者的生存和对治疗的反应,同时对基因多态性的研究提示功能分析是理解它们作用于化疗敏感性的关键之处。